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Erstmals wurde das Syndrom 1953/1954 von Henry Russell (England) und Alexander Silver (USA) unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten beschrieben. Seitdem sind über 360 Fälle publiziert, von denen die meisten Fälle nach bisherigen Erkenntnissen sporadisch aufgetreten sind, wenngleich auch einige wenige familiäre Häufungen und Geschwisterfälle bekannt wurden. Aus diesem Grund wird eine genetische Ursache vermutet.

Bislang konnte bei etwa 10 von 100 der Menschen mit SRS eine maternale uniparentale Disomie 7 (UPD(7)mat) nachgewiesen werden. Das bedeutet, dass das Kind von seiner biologischen Mutter zwei Kopien des Chromosoms der Nummer 7 geerbt hat und nicht wie üblich eine Kopie von der Mutter und eine vom Vater, was für ein Imprinting spricht. Die Kopie des väterlichen Chromosoms 7 ist bei den Menschen mit SRS entweder gar nicht vorhanden oder sie ist beschädigt. Bei etwa 40 % der SRS-Patienten kann heute (2010) eine Störung der DNA-Methylierung auf Chromosom 11 nachgewiesen werden. Hierbei liegt eine Hypomethylierung des paternalen (väterlichen) Allels der H19-DMR (ICR1 – Differentiell methylierte Region o. Imprinted controle region) in 11p15 vor. H19 codiert für eine nicht translatierte RNA, also eine RNA, die nicht in ein Protein übersetzt wird.

Das H19-Gen steht unter der Kontrolle einer „imprinting control region“ oder auch DMR (differenziell methylierte Region), die beim väterlichen Chromosom methyliert und beim mütterlichen Chromosom unmethyliert vorliegt. Ist die DMR1 methyliert, wird der embryonale Wachstumsfaktor IGF2 gebildet, der zusammen mit H19 unter der Kontrolle der ICR1 steht. Das ist beim väterlichen Allel der Fall. Beim unmethylierten maternalen Allel wird statt des Wachstumsfaktors IGF2 die RNA von H19 exprimiert. Wichtig hierfür ist die Bindung des Zinkfingerproteins CTCF. Die Anlagerung von CTCF an die DNA in der ICR1 bewirkt eine „Isolation“ des IGF2-Gens vom Promotor/Enhancer-Bereich, der stromaufwärts auf der DNA liegt. Dadurch kann nur H19 exprimiert werden. Ist die ICR1 methyliert (paternales Chromosom), kann CTCF nicht binden und statt H19 wird IGF2 erzeugt.

Bei einigen Menschen mit SRS wurden andere chromosomale Strukturbesonderheiten gefunden, z. B. eine Verlängerung am kurzen Arm des Chromosoms 7 (Umbauten in 7p), Verkürzungen am langen Arm des Chromosoms 17 (Region 17q23-25) oder Brüche auf dem Chromosom X (einem der Geschlechtschromosomen). Durch moderne Karyotypisierungs-Methoden (SNP-Arrays) konnten auch Mikrodeletionen bei Silver-Russell Patienten gezeigt werden. Gegen eine einheitliche genetische Ursache spricht ein ungleichförmiges Auftreten des SRS bei eineiigen Zwillingen.