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Der experimentell arbeitende Boyle lehnte die auf Empedokles zurückgehende Lehre der vier Elemente – Erde, Luft, Feuer und Wasser – ab, ebenso die Lehre des Paracelsus über die drei Prinzipien (Salz, Schwefel, Quecksilber). Er verfolgte auch das alchimistische Ziel der Elementumwandlung. So glaubte er auch noch an Metalltransmutationen mithilfe des Steins der Weisen und war an Nachrichten über alchemistische „Adepten“, die vorgaben, diese durchführen zu können, sehr interessiert und Zeuge mehrerer solcher Versuche. Ein Auszug aus seinem Dialogue on Transmutation erschien 1678 anonym (A degradation of gold by an anti-elixir). Boyle arbeitete insbesondere mit dem Alchemisten George Starkey zusammen, von dem er eine Substanz erhielt, die er für das von Alchemisten gesuchte philosophische Quecksilber hielt. Mit dieser führte er jahrzehntelang Experimente durch, über welche er in verklausulierter Form 1675 in den Philosophical Transaction der Royal Society berichtete. Boyle korrespondierte mit Alchemisten in ganz Europa – dadurch war er auch einer der Ersten, die im Ausland die Entdeckung des Phosphors durch Hennig Brand aufgriffen. Er erreichte 1689 die Aufhebung eines alten Gesetzes, das Transmutationsexperimente zur Gewinnung von Edelmetallen verbot (erlassen aus Angst vor Geldfälschung). Sein Verhältnis zur Alchemie ist früher wenig beachtet worden, was – ähnlich wie bei Isaac Newton – durch einen Hang zur Geheimhaltung von Seiten Boyles in diesen Fragen gefördert wurde, und ist erst später durch Studien insbesondere von Lawrence M. Principe und William R. Newman in ein neues Licht gerückt worden.

Nach dem Tode Boyles entstand eine Korrespondenz zwischen Isaac Newton und John Locke um eine mysteriöse Hinterlassenschaft Boyles, die sie als „red earth“ (rote Erde) bezeichneten. Boyle schrieb ihr die Fähigkeit zu, Metalle zu „transmutieren“. Am 21. Januar 1692 schrieb Newton an Locke und bat um die Rücksendung seiner „Two Notable Corruptions“. Worum es sich hierbei handelte, lässt sich aus der Antwort Lockes schließen, die einen Teil von Boyles „red earth“ und deren Herstellungsrezept enthalten haben soll. Nach dem Empfang schrieb Newton: „This receipt I take to be that thing for the sake of which Mr. B. produced the repeal of the Act of Parliament against Multipliers“ (Newton bezog sich hier auf ein Gesetz von König Heinrich IV, das die Transmutation von Metallen in Gold oder Silber verbot). Am 2. August 1692 schrieb Newton einen Brief an Locke, wobei er den Begriff „red earth“ benutzte. Aus der veröffentlichten Korrespondenz wird klar, dass Newton niemals versucht hat, mit der „red earth“ Gold herzustellen, dass er jedoch ein Jahr später, im August 1693, einen Selbstversuch gewagt und etwas von der „red earth“ eingenommen hat, was in den folgenden Wochen einen emotionalen Zusammenbruch herbeiführte^[1].