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Sein viertes Hauptwerk und herausragendes Alterswerk ist Theory and History. In diesem philosophischen Essay begründet Mises die methodologischen Grundlagen der Theorie des menschlichen Handelns (Praxeologie) einschließlich der Nationalökonomie und grenzt diese von den methodologischen Grundlagen sowohl der Geschichtsschreibung als auch der Naturwissenschaften ab. Eine Theorie des menschlichen Handelns muss die Freiheit des Wollens und Handelns annehmen, da es einem Außenbeobachter nicht möglich ist, Willensakte von Individuen aus den physikalisch-chemischen Gegebenheiten der gesellschaftlichen und körperlichen Bedingungen vorauszusagen. Eine Theorie des menschlichen Handelns kann aus mehreren Gründen nicht szientistisch, also empirisch-induktiv vorgehen. Die Situationen, in denen Handeln beobachtet wird, sind unwiederholbar. Aus der Komplexität der Wirkfaktoren lassen sich keine Konstanten isolieren, mit denen gerechnet werden könnte. Der Ausgangspunkt der Untersuchung liegt also beim Handeln selbst und nicht im innerweltlichen Bereich. Andererseits unterliegt menschliches Handeln aber durchgängig einem rationalen Prinzip: dem Streben nach subjektiv gewählten Zielen mit der Absicht, die eigene Lage zu verbessern und der Wahl mutmaßlich geeigneter, prinzipiell knapper Mittel, dieses Ziel zu erreichen. Während die subjektive Zielwahl aus der Sicht des wissenschaftlichen Beobachters irrational, also nicht auf objektivierbare Gründe reduzierbar ist, sind die Mittel in technischer Hinsicht rational analysierbar. Dies ist die Aufgabe einer Theorie des Handelns insbesondere der Nationalökonomie. Die wissenschaftliche Fruchtbarkeit der Praxeologie erweist sich insbesondere in der Untersuchung von ökonomischen Zusammenhängen (beispielsweise in der Fixierung von Marktpreisen nach Maßgabe von Angebot und Nachfrage). Die Praxeologie stellt nicht nur die philosophisch-methodologische Grundlage der Praxeologie dar. Sie ist zugleich das verbindende Element, das mikroökonomische mit makroökonomischen Phänomenen verbindet und somit eine konsistente Wirtschaftswissenschaft ermöglicht. Der Ökonom verzichtet also aus methodologischen Gründen auf die Untersuchung von individuellen Motivlagen, sondern nimmt die Marktteilnehmer, wie sie sind, und ihre Entscheidungen zum Ausgangspunkt weiterer Analysen, die er zu begreifen sucht. Demgegenüber arbeitet der Historiker mit dem Verstehen der Handlungsmotive von geschichtlich bedeutsamen Personen. Dabei greift er auf das eigene Vorwissen über individuelle Handlungsmotive zurück, von Mises Thymologie genannt. Dieser geisteswissenschaftliche Ansatz enthält somit eine durchgängig emphatische Komponente. Das psychische (thymologische) Verstehen nimmt die individuelle Besonderheit und Unverwechselbarkeit von Handelnden ernst. Mises sieht in den handlungsleitenden Ideen die Wirkkräfte geschichtlichen Handelns. Welchen Ideen aber die Handelnden anhängen, ist nicht determiniert. Daraus leitet sich eine geschichtsphilosophische Position der Offenheit und Kontingenz ab. Es gebe also keine vorab feststehenden Ziele eines objektiven Geschichtsablaufs.